原公司:增加“植物群挖宝”流量1万倍?开始吧! 深圳市社保基金管理局

股票资讯

原标题:四通:把“细菌挖宝”的流量提高一万倍?开始吧!

你好,我叫柊司,是中国科学院深圳先进技术研究所合成生物学研究所的研究员。

非常感谢您的邀请。今天,我想和大家分享我们在生物技术自动合成和人类来源的微生物活性天然产物方面的研究。

首先,什么是天然产物?为什么要关心微生物天然产物?

天然产物是指微生物、动物和植物通过二次代谢产生的小分子。

与大多数生物共有的初级代谢分子相比,天然产物具有更丰富的分子结构、更多样的生理生态功能等。据统计,1981年至2019年批准的新药中,近50%是天然产物及其衍生物或类似物,因此天然产物是重要的药物来源。

例如,你可以在右边看到洛伐他汀的分子,它是由一种天然真菌产生的——一种看起来像蘑菇的生物。具有降低胆固醇的作用,可用于预防和治疗冠心病。

目前,主要的自然产品来自环境,包括土壤、海洋等。

另一方面,我们知道人体内存在与人体细胞数量级相同的微生物细胞。这些微生物在人体内也产生这样的天然产物吗?

2014年,迈克尔·菲施巴赫(Michael Fischbach)的研究小组通过生物信息学方法分析了与人类有关的细菌的基因组,然后发现有大量的基因和基因簇用于天然产物的生物合成。通过分析发现,这些在人类相关的宏基因组中也很丰富,证明这些微生物具有很大的生物合成潜力,能够产生这些次级代谢产物。

人体不同部位有成百上千个天然产物的生物合成基因簇,他们也从乳酸菌中分离出了这样一种结构复杂的天然产物。

这样的研究自然会问我们一个问题,就是这些分子在我们人体内是否具有相关功能?会影响我们的疾病和健康吗?

目前绝大多数的微生物组研究还是基于一个相关性的研究,比如杰弗里·戈登(Jeffrey Gordon)团队最经典的研究,他从不同肥胖程度的双胞胎身上提取肠道微生物,转移到不育小鼠身上,发现相关的表型也可以通过肠道菌群的移植进行传播。通过测序,发现它们的菌群组成不同。

但目前大多数研究仅限于此,我们无从得知这些不同的菌群是通过什么机制导致不同的宿主表型。

现在已经知道微生物可能产生这样的天然产物,有可能这些产物提供了一种思路,帮助我们了解微生物群与人类健康或疾病的关系,以及分子机制的研究。

让我们稍微改变一下相关的话题,来了解自动化合成生物技术与天然产物研究的关系。稍后,我们将讨论为什么在微生物组天然产物的研究中需要自动化合成生物技术。

首先,什么是合成生物学?什么是合成生物技术?

合成生物学是指利用工程概念和手段构建具有特定功能的人工生命系统。

它希望将工业化的标准化、模块化等概念,包括设计、建造、测试和学习等工程方法,引入生物学的发展和研究中。

例如,众所周知,青蒿素是一种重要的抗疟疾分子。中国科学家屠呦呦因其对青蒿素的研究获得诺贝尔奖。传统上,青蒿素可以通过种植青蒿18个月,然后种植、分离和纯化获得。

但另一方面,我们可以利用合成生物学构建人工微生物来生产这种天然植物产品。加州大学伯克利分校的杰伊·凯斯林教授将青蒿素生物合成相关基因引入人工酵母,可以在工业发酵罐中用人工酵母实现发酵。几个星期,100立方米的工业发酵罐就可以替代5万亩农业种植,展示了这样一项革命性、颠覆性的技术。

虽然体现了这样一种颠覆性的潜力,但目前由于活体过于复杂,无法进行理性设计,需要通过大量的工程试错来研究。

在这种情况下,会耗费大量的时间、人力和研发资金。比如将人工酵母生产青蒿素的技术商业化的阿米里斯公司,就花了130人/年的时间对人工酵母进行这样的研究,也就是说,13人的研究团队用了10年的时间才克服了这个技术难题。

其中一个主要原因是缺乏合理的设计,需要大量的试错。另一方面,目前的生物研究是劳动密集型或小作坊式的。

但是如果把工程化、自动化、标准化引入到合成生物学的研究中,用机器人和自动化来做生物实验,可以大大加快合成生物学的研究进程。例如,你可以看到屏幕右下角的UCSF是一套与噬菌体或病毒有关的全自动合成生物学实验设施。

Amyris也采用了这样的相关自动化设施。在他们的研发过程中,我们可以发现,在青蒿素之后,其他天然产物如法尼烯或植物精油的研发时间和工作量都有了很大的提高,这说明自动化合成生物技术在天然产物的生产中发挥了重要作用。

由于自动化合成生物技术及其相关工程平台对合成生物研究乃至生物研究的推动作用显著,2019年,来自8个国家的16家公共自动化合成生物设施,以及这些研究机构共同发起成立了全球生物铸造联盟-全球合成生物设施联盟。我工作的中科院深圳高工也是国内的赞助商之一。

该联盟的目的是通过建立标准和共享技术,促进不同设施之间的合作,并促进自动化合成生物技术的发展。

这里展示了世界上具有代表性的自动化合成生物学研究平台,包括美国的UIUC、美国的银杏、齐默根、阿米里斯、英国的帝国理工学院和爱丁堡大学,以及中国科学院高级技术研究所深圳合成生物学研究的主要科技基础设施。其中,我参与的设施有两个。

首先,介绍了伊利诺伊大学香槟分校的一套设施——UIUC。在UIUC赵慧敏教授进行博士和博士后研究期间,我参与了全球学术界第一个全自动合成生物学研究平台iBioFAB的设计、建设、运营和升级,全称伊利诺伊先进生物制造生物铸造厂。

这里有个视频给大家看看。这是我们做的第一代样机。你可以在屏幕中央看到一个机械臂,可以连接不同生物实验所需的设备。

具体来说,在设计时,我们将分子生物学和合成生物学常用的实验步骤进行拆解,将这些实验步骤搭配不同的设备,放在同一个平台上。另一方面,标准化的实验材料通过机械臂在不同的设备之间穿梭,然后灵活连接,完成不同的步骤。

目前我们看到的是一个相关的DNA组装过程。我们看到的96孔板是刚从冰箱里拿出来的,然后在密封存放条件下用撕膜仪把上面的膜撕下来,然后这些实验材料和所需的实验耗材由机械臂逐步运送到自动化液体工作站或者液体操作的机器人设备上。

我们看到的像旋转木马一样的设备是一个自动化载体,可以用来放置不同自动化实验所需的实验材料和耗材。

通过中央计算机控制系统,我们可以对所有这些实验材料和耗材的运动路径进行编程,一旦设置,我们就可以自动、高通量地完成相关实验。

在这个过程中,需要各种设备。目前,我们仍然可以看到这些封膜仪器和撕膜仪器,但除此之外,还有我们实验室常用的聚合酶链反应仪器、离心机、酶标仪器等。在这些设备中,最重要的是你现在看到的那个,叫做液体工作站。

在液体工作站中,它可以通过移液机器人对96孔板中的样品进行高通量操作,使用8个通道、96个通道甚至384个通道。使用液体工作站可以大大提高移液的精度和准确度,尤其是在我们需要组合和优化时。这时候我们就需要混合不同板块、不同来源的样本,这对于我们传统的手工实验或者研究人员来说是很难追踪和设计的。但是我们设计程序很方便,可以用机器人来完成这些动作。

刚才我们提到的更像是一个原型,也就是说通过建造世界上第一个全自动平台,验证了利用机器人平台进行合成生物学研究的可能性。

去年4月(2019年)我回到中国科学院深圳高级技术研究所后,我们正在建设“深圳合成生物学研究重大科技基础设施”,或“大型合成设施”。我们希望构建下一代自动化合成生物技术,不仅引入自动化,还集成信息化、智能化、云实验室等一些新概念。在工业4.0中进一步加强合成生物学的自动化和智能化研究。

你现在看到的是一个理想的渲染。刚才视频里看到的平台,将会是“合成设施”这样一个平台中的“功能岛”。

在接下来的部分,我们将把同一过程中常用的一些设备整合成一个功能岛,可以进一步提高研究效率,比如分子克隆,或者酵母操作,细菌操作,或者细胞的在线测量,或者为其离线测量做样品准备等。会有专门为不同流程设计的特殊功能岛。

另一方面,在这些岛屿之间,它的物质传输是通过人、研究人员或自动化移动机器人和全地形车连接起来的,这样整个过程中的过程数据和生成的标准化生物数据就可以在整个过程中得到控制。

通过自动化、信息化的材料、信息等集成系统,实现云实验室。以后科研人员只需要在电脑终端前输入你相关人工生命的设计,后期的构建和测试就完全由机器人来进行了。另一方面,在合成生物学中,我们不仅需要这些功能岛,还需要相关的测量,比如光学测量、化学测量、发酵放大等等。

在左边的大楼里,不同的生物研究对象会在不同的楼层进行,比如我们人体肠道内的细菌、酵母菌或者厌氧非模式菌,包括它的光学平台、质谱平台、发酵放大平台。

整个建筑的设计也充分考虑了自动化集成。比如相关的实验耗材和材料可以在不同楼层之间自动转移,然后转移到各个楼层,再通过自动化移动机器人在不同的功能岛之间进行对接和分发。

因此,我们认为这样一个大型设施将从根本上改变我们目前的生物研究和发展进程。

在这个过程中,还会指出,目前在原型概念验证阶段,我们仍然采用标准化或常用的商用设备和集成方案。然而,目前自动化解决方案主要面临自动化测序或临床检测等标准化和固定化过程。

但是合成生物学的研发需要更灵活的衔接。这主要基于两个原因。首先,它的实验对象是多样的。另一方面,合成生物学是一门快速发展的学科,因此需要整合新的仪器设备和技术流程。所以需要从底层深度定制。因此,在开发工艺流程的同时,我们还独立可控地设计底层的仪器、设备和集成系统,以满足我们合成生物学研究的相关需求。

以上是自动化合成生物技术简介。我想详细讨论一下它将如何帮助我们研究人类微生物的活性天然产物。

这是一条研究人体来源微生物活性产物的技术路线。如你所见,可以分为上下两部分。

一部分侧重于天然微生物。这就需要我们收集人类相关的样本,然后进行大规模的培养。因为我们不知道每个菌株在实验室培养需要什么条件,所以需要进行大规模的筛选。筛选后,收集相关产物,分离纯化,然后进行活性筛选。

另一个技术路线是从基因组序列入手。现在我们已经积累了大量与人类微生物群相关的微生物基因组和宏基因组。我们可以通过生物信息预测的方法来预测相关的途径,并利用合成生物学的方法对其进行工程化。改造后,我们可以用标准化的异构机箱来研究它们。标准化就是我们可以用酿酒酵母,大肠杆菌,链霉菌等等,这些都是研究了很久的。这样,我们可以用几个标准化的细胞来研究不同来源的途径。最后通过比较代谢组学方法找到相关产品。

这两条技术路线各有利弊。

第一种,我们先限于样品,需要有固体样品。另一方面,如果是肠道细菌,需要一个厌氧环境,在实验室条件下可能无法生长,或者相关的生物合成基因没有表达,导致无法获得这样的产物。另一方面,由于我们无法提前知道它产生什么样的化合物,很可能导致化合物的反复发现。

对于第二条路线,从工程角度来说,可以充分利用世界各地科学家积累的测序数据,然后使用工程化、标准化的细胞底盘,进一步利用自动化、高通量的平台,同时检测和测试数万个基因。另一方面,我们可以在研究之前预测和评估它的新颖性,以确保我们可以获得以前没有发现的新分子。

特别是对于第二条路线,我们基于我们的自动化平台进行了一些开发相关的流程。

下面举几个例子。

你现在看到的是一个我们在分子生物学中非常熟悉的过程,包括建立PCR反应,然后对PCR反应进行纯化,然后获得这样的基因组装元件。当然,也可以使用合成的基因片段。然后,在第二步中,使用不同的体内或体外组装方法,包括金门或吉布森组装法进行组装,然后使用大肠杆菌作为克隆的工具细胞。克隆后,通过选择性克隆、培养、质粒提取等方法获得这种组装产物。,然后对其进行高通量验证,从中可以得到我们想要的设计好的工程基因簇。

每走一步,我们都可以看到,使用这样的自动化设备和平台,相对于人类,吞吐量要高出10~100倍左右。目前我们的设施还在建设中,但是这么小的验证平台已经有这么好的流量了。设施建成后,可能至少有一两个数量级的改善。

我们得到这些工程基因簇后,仍然可以利用自动化研究平台,将其转化为我们常用的工程底盘,包括大肠杆菌、酵母、链霉菌,然后进行大规模培养。

另一方面,我们也开发了这种自动样品处理方法,因此我们可以对相关基因表达、其代谢产物和相关活性进行高通量自动化研究,从而加速或辅助人类微生物组非常复杂系统中的化学分析和研究。

最后,我想指出,除了第二条路线,虽然我们的第一条路线更具挑战性,但它也有其独特的优势。也就是说,我们可以得到相关的细菌,其自身或其产物可以用于以下医学相关应用。因此,我们也在设计这样一个自动化厌氧平台,用于研究人体肠道微生物培养群。

你看到的是一些已有的例子。在这个过程中,实际上有很多工程上的困难,因为在厌氧条件下,包括其相关的操作,包括一些目前的设备,例如,如果它需要空气动力,它会引入这样一种含氧的空气,如果有一些这样的样品转移、设备维护或零件更换,人们可能很难在厌氧培养箱中进行这样的操作。因此,我们科学家和工程师一起思考一些相关的解决方案,希望构建这样一个自动化的厌氧平台,从而促进我们人类肠道微生物培养群乃至工程研究。

最后,我想说,我们的大型设施实际上对国内外所有合成生物学研究人员和微生物学家完全开放。因此,我希望通过这样的设施为您提供资源,帮助您满足不同的需求。

谢谢大家!回搜狐多看

负责编辑:


以上就是原公司:增加“植物群挖宝”流量1万倍?开始吧!深圳市社保基金管理局的全部内容了,喜欢我们网站的可以继续关注栋锦股票网其他的资讯!